1 ФГБОУ В О Пермский государственный медицинский университет им. академика Е. А. Вагнера Минздрава России, Пермь
2 Клиника «Альтернатива», Пермь
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — наиболее часто встречающееся в мире заболевание печени. В настоящее время глобальная распространенность НАЖБП достигла 30% и продолжает расти, что, как считает большинство гепатологов, связано с эпидемией ожирения, особенно в группе детей и подростков [1, 2]. В Российской Федерации эта болезнь лидирует среди неинфекционных заболеваний печени, а ее распространенность составляет 38,5% [3]. Как правило, НАЖБП диагностируют у людей, имеющих избыточный вес и ожирение [4], но она наблюдается у значительной части лиц с нормальной массой тела (НМТ) и более благоприятным метаболическим профилем. Поэтому для пациентов с индексом массы тела (ИМТ) менее 25 кг/м2 (для азиатов — менее 23 кг/м2) выделили самостоятельный фенотип «НАЖБП у лиц с нормальной массой тела». Опубликованные данные о встречаемости этого фенотипа в мире значительно варьируют (от 3 до 30%), что может быть обусловлено регионом проживания, особенностями питания и образа жизни людей, а кроме того, разными критериями их отбора для обследования и методами диагностики [5, 6, 7]. Так, в результате исследований, проведенных в Корее, НАЖБП была выявлена у 1274 из 4786 (26,6%) субъектов с ожирением и у 525 (11,0%) — с НМТ [8]. В США распространенность этого фенотипа среди лиц европеоидной расы составила 20%, а среди афроамериканцев — только 11% [9]. Патогенез НАЖБП у пациентов с НМТ изучен недостаточно, однако в ряде работ показано, что важную роль в нем играет висцеральное (абдоминальное) ожирение, а не общее ожирение, которое рассчитывают по индексу массы тела (ИМТ) [7, 10, 11]. Окисление липидов и накопление их в мышцах, происходящее при абдоминальном ожирении, характерно для НАЖБП у лиц с повышенной массой тела (ПМТ), патогенез которой исследуется уже многие годы [3, 12, 13]. Он включает такие процессы, как инсулинорезистентность (ИР), дисфункцию жировой ткани, дисбаланс цитокинов и адипокинов, воспаление, клеточную и эндотелиальную дисфункцию, нарушение иммунитета и аутофагии. Реализация этого многофакторного патогенеза осуществляется при комплексном действии алиментарных, гормональных, генетических и экологических факторов. Избыточное потребление углеводов и жиров приводит к нарушению системного энергетического баланса, развитию гипертрофии и дисфункции жировой ткани с высвобождением из адипоцитов свободных жирных кислот (СЖК), поступающих в печень, и конверсию углеводов в печени (липогенез de novo) [14, 15]. ИР сопровождается усилением глюконеогенеза и снижением гликогенеза с формированием гипергликемии [16, 17]. При дисрегуляции жировой ткани наблюдается избыточная продукция провоспалительных цитокинов, которые повреждают гепатоциты, стимулируют фиброгенез и вызывают системное воспаление [18, 19]. Под воздействием избытка СЖК купферовские клетки синтезируют провоспалительные цитокины: фактор некроза опухолейальфа (ФНО-α), интерлейкин-1, -6, -12 (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12), что служит причиной локального воспаления в печени и трансформации стеатоза пече - ни (СП) в стеатогепатит [20, 21]. Кроме того, Т-хелперные лимфоциты вырабатывают интерферонгамма (ИФН-γ) и ФНО-α, повреждающие гепатоциты, запуская процесс фиброгенеза печени [22, 23].
Некоторые факторы развития фенотипов НАЖБП у людей с избыточным и нормальным весом имеют сходство. При обследовании в Азии в течение 14 лет 1812 лиц с диагнозом НАЖБП, подтвержденным результатами анализа биопсии, было установлено, что доля пациентов с неалкогольным стеатогепатитом и прогрессирующим фиброзом печени среди больных с НМТ составляет 50,5 и 14% соответственно, а при наличии ПМТ — 56,5 и 18,7% [24]. Проведенное в США исследование показало более высокую смертность от всех причин у пациентов с фенотипом НАЖБП и НМТ по сравнению с теми, кто обладает избыточной массой тела [25]. В настоящее время многие гепатологи считают, что результаты определения метаболического и цитокинового статуса, а также выявление абдоминального ожирения у лиц с НМТ может быть использовано для прогноза развития и исхода НАЖБП [2, 7, 26].
Цель данного исследования — сравнительная оценка метаболического и цитокинового профиля у пациентов с разными фенотипами НАЖБП.
Материалы и методы
В работе обследовали 123 человека (47 мужчин и 76 женщин), в том числе 104 больных НАЖБП: 47 пациентов с НМТ и 57 — с ПМТ, а также 19 условно здоровых лиц, которые были включены в контрольную группу. Все 123 человека подписали информированное добровольное согласие на участие в настоящем исследовании. В таблице 1 представлены характеристики групп по среднему возрасту людей и распределение по полу.
Таблица 1. Характеристика обследуемых групп
У обследуемых лиц измеряли антропометрические данные, включая объем талии (ОТ) и объем бедер (ОБ) для расчета соотношения ОТ/ОБ, а также рост и массу тела, которые использовали при определении ИМТ как отношение массы тела (кг) к росту (м), возведенному во вторую степень.
Образцы сыворотки крови для проведения лабораторных анализов получали в результате забора периферической крови из локтевой вены в вакуумные пробирки и последующего центрифугирования при 1500 об/мин в течение 10 мин. Концентрацию глюкозы, триглицеридов (ТГ), общего билирубина, общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), а также активность аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ) и гамма-глутамилтранспептидазы (ГТП) определяли на автоматическом биохимическом анализаторе BS-480 (Mindray, Китай). Измерение уровней инсулина, ИЛ-6 и ИЛ-8, ФНО-α, ИФН-γ и фактора роста эндотелия сосудов роста (Vascular endothelial growth factor, VEGF) в сыворотке крови обследуемых лиц проводили методом иммуноферментного анализа с использованием соответствующих наборов реагентов АО «Вектор-Бест» (Новосибирск) и планшетного фотометра Stat Fax 2100 (Awareness Technology Inc, США).
Индекс инсулинорезистентности (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance, HOMA-IR) рассчитывали по формуле:
HOMA = глюкоза (ммоль/л) x инсулин (мкЕд/мл) в крови, взятой натощак / 22,5.
Значение HOMA > 2,86 свидетельствует о наличии у обследуемого пациента инсулинорезистентности.
HSI = 8 x (АЛТ / АСТ) + ИМТ (+2, если женщина; +2, если диабет).
Значения HSI < 30,0 исключают СП, а в случае, если HSI > 36,0 — указывают на его высокую вероятность [27]. В ранее проведенных нами исследованиях было определено его пороговое значение 30,5, которое позволяет сократить серую зону и верифицировать СП [28]. Эта величина также была использована в настоящей работе.
Значения FIB-4 < 1,3 трактуются как отсутствие выраженного фиброза печени, FIB-4 > 3,25 свидетельствует о высокой вероятности его присутствия [29].
Диагностику НАЖБП осуществляли согласно Клиническим рекомендациям Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации [3]. Критериями скрининга на наличие НАЖБП были: сахарный диабет 2 типа или нарушение толерантности к глюкозе, артериальная гипертензия, гипергликемия, дислипидемия. Для подтверждения стеатоза печени и определения степени его тяжести использовали ультразвуковое исследование (УЗИ) этого органа и следующие показатели: диффузная эхогенность, которая была выше, чем у почек, эффект дорсального затухания эхосигнала, снижение визуализации диафрагмы печени и внутрипеченочных сосудов [3, 30].
Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программы Statistica version 13.5.0.17 by TIBCO Software Inc. Для описания количественных признаков применяли медиану (Me), а также 25 и 75 квартили с оценкой значимости различий на основании критерия Манна-Уитни (U). Для множественного сравнения (три выборки и более) использовали критерий Краскела-Уоллиса (H). Различия считали статистически значимыми при p < 0,05.
Результаты и обсуждение
При проведении УЗИ у 42 из 47 (89,4%) пациентов с НАЖБП и НМТ была определена I степень СП, тогда как в группе больных НАЖБП с ПМТ доминировал более выраженный стеатоз II и III степени, он наблюдался в 82,5% случаев, а I степень — лишь в 17,5% (табл. 2). Эти данные подтверждают корреляцию между высоким уровнем ИМТ и тяжестью СП.
В результате обследования было показано, что НАЖБП у 40 (70,2%) пациентов с ПМТ сочетается с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, сахарным диабетом 2 типа, гипотиреозом, дисфункцией яичников. Доля лиц с коморбидной патологией НАЖБП среди больных с НМТ составила 44,7% (21 человек). Кроме того, по итогам УЗИ, НАЖБП у пяти больных с ПМТ и двух человек с НМТ была ассоциирована со стеатозом поджелудочной железы.
Антропометрические данные пациентов группы с фенотипом НАЖБП и НМТ статистически значимо отличались от аналогичных показателей условно здоровых лиц только величиной объема талии (р < 0,001), что свидетельствовало наличии у них абдоминального ожирения (табл. 3). У пациентов с НАЖБП и ПМТ все антропометрические параметры были достоверно выше, чем в группе контроля, а также у больных с НМТ.
Углеводный профиль у людей с НМТ и в группе условно здоровых лиц не имел существенных отличий, тогда как среди обследуемых с НАЖБП и ПМТ концентрация глюкозы была немного повышена, но высокое значение индекса HOMA позволяло сделать вывод о развитии инсулинорезистентности. В результате обнаружения гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии и возрастания концентрации неблагоприятной фракции ХС-ЛПОНП у пациентов двух групп со сравниваемыми фенотипами НАЖБП диагностирована дислипидемия. При этом у больных с ПМТ все эти показатели превышены значительно больше, а концентрация протективных ХС-ЛПВП снижена (р = 0,001), что увеличивает риск развития сердечно-сосудистой патологии.
Таким образом, лица с фенотипом НАЖБП и НМТ имели более благоприятный метаболический профиль, чем больные с ПМТ. Однако, как показано в исследовании Y.M. Kwon et al., эти пациенты за счет более сильной ассоциации с компонентами метаболического синдрома в такой же степени подвержены риску прогрессирования НАЖБП, как и лица с избыточной массой тела и ожирением [31].
Таблица 2. Результаты определения степени стеатоза печени у пациентов с разными фенотипами НАЖБП
Таблица 3. Антропометрические данные и метаболический профиль обследованных пациентов
Активность ферментов печени у людей с разными фенотипами этой болезни отличалась от показателей в группе условно здоровых лиц, но находилась в пределах референсных значений, что свидетельствовало об отсутствии признаков стеатогепатита (табл. 4).
Медиана индекса HSI в группе условно здоровых лиц не превышала 30, тем самым исключая СП, а у пациентов с НАЖБП и НМТ ее значение составило 31,2, что, возможно, было обусловлено начальной стадией развития стеатоза [28]. Величина HSI 44,3 в группе больных с избыточной массой тела указывает на высокую вероятность СП.
Индекс фиброза FIB-4 у людей с разными фенотипами НАЖБП не отличался от группы контроля. Вместе с тем у 10 больных с ПМТ и 7 с НМТ этот индекс достигал 1,3, и они попадали в так называемую «серую зону», где может иметь место ранняя стадия фиброза печени [29].
Результаты определения цитокинового статуса у пациентов с НАЖБП и НМТ выявили отличия от аналогичного показателя группы условно здоровых лиц только более высокой концентрацией цитокина ИЛ-6 в сыворотке крови (р < 0,001). Ранее в ряде исследований было установлено, что продукция этого провоспалительного цитокина существенно возрастает у больных стеатозом и стеатогепатитом вследствие системного хронического воспаления [32, 33]. У пациентов с фенотипом НАЖБП и ПМТ кроме ИЛ-6 отмечено достоверное повышение уровня ФНО-α, который играет ключевую роль в патогенезе НАЖБП и неалкогольного стеатогепатита [34], а его гиперсекреция создает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний [35]. У больных этой группы концентрация в крови цитокина VEGF также превышала его уровень у условно здоровых лиц, что свидетельствовало о формировании эндотелиальной дисфункции, играющей ведущую роль в прогрессировании сосудистой патологии [36].
Таким образом, фенотип НАЖБП у людей с НМТ характеризуется преимущественно начальной степенью стеатоза (89,4%), развитием сопутствующей коморбидной патологии (44,7%), абдоминальным ожирением, более благоприятным, чем у пациентов с ПМТ, метаболическим профилем (нет значимых нарушений углеводного обмена при наличии дислипидемии) и повышением провоспалительного цитокина IL-6 в сыворотке крови. Фенотип НАЖБП у лиц с избыточной массой тела и ожирением сопровождается стеатозом 2 и 3 степени (82,5%), коморбидной патологией (70,2%), чаще ассоциирован со стеатозом поджелудочной железы, неблагоприятным метаболическим профилем с развитием ИР, гипергликемии, выраженной дислипидемии со снижением уровня фракции протективных ХС-ЛПВП, а также системным воспалением и эндотелиальной дисфункцией, о которых свидетельствует повышение концентрации цитокинов ИЛ-6, ФНО-α и VEGF в сыворотке крови.
Таблица 4. Ферменты печени, индексы стеатоза, фиброза и цитокиновый статус обследованных пациентов
Определение метаболического профиля и цитокинового статуса у пациентов с НАЖБП является перспективным инструментом для оценки происходящих патологических изменений в печени и риска прогрессирования этого заболевания.
Литература
Younossi Z.M., Golabi P., Paik J.M. et al. // Hepatology. 2023. V. 77. N. 4. P. 1335−1347.
Винницкая Е.В., Сандлер Ю. Г., Бордин Д. С. // Эффективная фармакотерапия. 2020. Т. 16. № 24. С. 54−63.
Ивашкин В.Т., Драпкина О. М., Маевская М. В. и др. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2025. Т. 35. № 1. С. 94−152.
Estes C., Razavi H., Loomba R. et al. // Hepatology. 2018. V. 67. N. 1. P. 123−133.
Albhaisi S., Chowdhury A., Sanyal A.J. // JHEP Rep. 2019. V. 4. N. 1. P. 329−341.
Лазебник Л.Б. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2024. № 10. С. 5−10.
Туркина С.В., Тыщенко И. А., Титаренко М. Н. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2024. № 10. С. 36−48.
Kim Y., Han E., Lee J.S. et al. // Gut. Liver. 2022. V. 16. N. 2. P. 290−299.
Kim D., Kim W.R. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2017. V. 15. N. 4. P. 474−485.
Han E., Lee Y.H. // Clin. Mol. Hepatol. 2023. V. 29. N. 4. P. 980−983.
Kim J.Y., Choi J., Vella C.A. et al. // Diabetes Metab. J. 2022. V. 46. P. 747−755.
Byrne C.D., Targher G. // J. Hepatol. 2015. V. 62. N. 1. P. 47−64.
Xian Y.X., Weng J.P., Xu F. // Chin. Med. J. 2020. V. 134. N. 1. P. 8−19.
Parthasarathy G., Revelo X., Malhi H. // Hepatol. Commun. 2020. V. 4. N. 4. P. 478−492.
Haas J.T., Francque S., Staels B. // Annu. Rev. Physiol. 2016. V. 78. P. 181−205.
Jensen T., Abdelmalek M.F., Sullivan S. et al. // J. Hepatol. 2018. V. 68. N. 5. P.1063−1075.
Birkenfeld A.L., Shulman G.I. // Hepatology. 2014. V. 59. N. 2. P. 713−723.
Stojsavljević S., Gomerčić Palčić M., Virović Jukić L. et al. // World J. Gastroenterol. 2014. V. 48. N. 20. P. 18 070−18 091.
Yan F.J., Wang X., Wang S.E. et al. // Biochem. J. 2020. V. 477. N. 3. P. 691−708.
Fang Y.L., Chen H., Wang C.L., Liang L. // World J. Gastroenterol. 2018. V. 24. N. 27. P. 2974−2983.
Tomita K., Tamiya G., Ando S. et al. // Gut. 2006. V. 55. N. 3. P. 415−424.
Ghazarian M., Revelo X.S., Nøhr M.K. et al. // Sci. Immunol. 2017. V. 10. N. 2. P.7616.
Wang M., Li L., Xu Y. et al. // Front Pharmacol. 2022.V. 13. N: 958 428.
Tan E.X., Lee J.W., Jumat N.H. et al. // Metabolism. 2022. V. 126: 154 911.
Zhang C., Rexrode K.M., van Dam R.M. et al. // Circulation. 2008. V. 117. P. 1658−1667.
Заботина Е.Е., Хабарова Ю. А., Стукова Н. Ю. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2024. № 229 (9). С. 96−109.
Lee J.H., Kim D., Kim H.J. et al. // Digestive and Liver Disease. 2010. V. 42. N. 7. Р. 503−508.
Булатова И.А., Соболь А. А. // Информационный бюллетень "Новости Вектор-Бест". 2024. № 4 (114). С. 12−15.
Sterling R.K., Lissen E., Clumeck N. et. al. // Hepatology. 2006. V.43. P. 1317−1325.
Пивсаева В.М., Щикунова Н. А., Пивсаев А. В. // Визуализация в медицине. 2022. Т. 4. № 3. С. 13−33.
Kwon Y.M., Oh S.W., Hwang S.S. et al. // Am. J. Gastroenterol. 2012. V. 107. P. 1852−1858.
Лазебник Л.Б., Радченко В. Г., Джадхав С. Н. и др. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2019. № 5. С. 29−41.
Coulon S., Francque S., Colle I. et al. // Cytokine. 2012. V. 59. N. 2. P. 442−449.
Yang Y.M., Seki E. // Curr. Pathobiol. Rep. 2015. V. 4. P. 253−261.
Ruhi K., Saif Q., Haque S.F. et al. // J. Clin. Diagn. Res. 2011. V. 5. N. 6. P. 1237−1240.
Toke N., Rathod A., Phalak P., Patel V. // Egyptian Live J. 2024. V. 14. N: 40.
Сведения об авторах
Булатова Ирина Анатольевна — доктор медицинских наук, заведующая кафедрой нормальной физиологии, профессор кафедры факультетской терапии № 1 Пермского государственного медицинского университета им. академика Е. А. Вагнера Минздрава России, Пермь. Контактная информация: bula.1977@mail.ru
Гуляева Инна Леонидовна — доктор медицинских наук, заведующая кафедрой патологической физиологии, профессор кафедры факультетской терапии № 1 Пермского государственного медицинского университета им. академика Е. А. Вагнера Минздрава России, Пермь.
Юсупова Алена Анатольевна — лаборант кафедры факультетской терапии № 1 Пермского государственного медицинского университета им. академика Е. А. Вагнера Минздрава России, врач-терапевт Клиника «Альтернатива», Пермь
Трофимова Екатерина Сергеевна — лаборант кафедры патологической физиологии Пермского государственного медицинского университета им. академика Е. А. Вагнера Минздрава России, врач-рефлексотерапевт Клиника «Альтернатива», Пермь.
Ванюков Владислав Витальевич — студент VI курса лечебного факультета Пермского государственного медицинского университета им. академика Е. А. Вагнера Минздрава России, Пермь.
Цитокиновый и метаболический профиль пациентов с разными фенотипами НАЖБП. Информационный бюллетень «Новости "Вектор-Бест"». 2025. - №4 (118). – С.11-15.