Изменения липидного профиля и общего антиоксидантного статуса у пациентов амбулаторного звена с неалкогольной жировой болезнью печени и разной массой тела и в экспериментальных моделях стеатоза

Булатова Ирина Анатольевна^1,*, Гуляева Инна Леонидовна¹, Юсупова Алена Анатольевна^1,2, Трофимова Екатерина Сергеевна^1,2, Кривцов Александр Владимирович¹, Ванюков Владислав Витальевич¹, Дическул Александр Дмитриевич<sup>1

1</sup>Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера, Пермь, Россия

²Клиника «Альтернатива», Пермь, Россия

*- bula.1977@mail.ru

Аннотация. Центральную роль в развитии и прогрессировании неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) играет индукция окислительного стресса, приводящая к стимуляции процессов перекисного окисления липидов и развитию воспаления в печени. Большой интерес представляют экспериментальные диетические модели НАЖБП, отражающие рацион человека.

Цель — Оценить показатели липидного профиля и общего антиоксидантного статуса у пациентов с НАЖБП и разной массой тела, а также в экспериментальных моделях стеатоза печени с использованием высококалорийных углеводных и жироуглеводных диет.

Материалы и методы. В клиническую часть работы было включено 75 пациентов средним возрастом 47,0 ± 1,7 лет с верифицированным диагнозом НАЖБП, из которых 42 человека имели нормальную массу тела (НМТ) и 33 пациента были с повышенной массой тела (ПМТ). Экспериментальное исследование по моделированию стеатоза печени с помощью пищевых моделей было проведено на 36 половозрелых белых беспородных крысах возрастом 3−3,5 мес. Сформировано 3 группы по 12 особей в каждой (6 самцов и 6 самок): контроль (нормокалорийная диета), высококалорийная углеводная диета, высококалорийная жироуглеводная пищевая модель. Длительность эксперимента составила 90 суток. Проводилась оценка показателей липидного спектра и количественное определение общего содержания антиоксидантов, морфологическое исследование ткани печени в эксперименте.

Результаты. По результатам клинической части исследования при НАЖБП у лиц с НМТ и ПМТ была выявлена дислипидемия в виде гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии и повышения неблагоприятных фракций ХС-ЛПНП и ХС-ЛПОНП, более значимые у пациентов с ожирением и сопровождающиеся снижением у них фракции протективных ХС-ЛПВП. У больных обеих групп с НАЖБП отмечалось снижение общего содержания антиоксидантов в крови. По результатам экспериментального исследования наибольшая прибавка веса и более значимые изменения объемных показателей печени были зафиксированы у животных при применении пищевой модели с высоким содержанием углеводов, наибольший рост массы висцерального жира наблюдался на жироуглеводной диете (р = 0,023). Стеатоз печени разной степени выраженности был сформирован у 67% животных на углеводной диете и у всех крыс на жироуглеводной модели. Оценка липидного статуса показала гипертриглицеридемию, более выраженную у крыс на жироуглеводном питании. Общее содержание антиоксидантов в крови животных на углеводной диете было повышено.

Заключение. Результаты клинической и экспериментальной части работы показали сходные данные по антропометрическим параметрам при НАЖБП, формированию дислипидемии и гипертриглицеридемии, при этом разнонаправленные изменения общего содержания антиоксидантов в крови.

Ключевые слова: печень, неалкогольная жировая болезнь печени, масса тела, липидный статус, антиоксидантная система, экспериментальные пищевые диеты

Bulatova Irina A.^1,*, Gulyayeva Inna L.¹, Yusupova Alena A.^1,2, Trofimova Yekaterina S.^1,2, Krivtsov Aleksandr V.¹, Vanyukov Vladislav V.¹, Dicheskul Aleksandr D.<sup>1

1</sup>Perm State Medical University named after Academician E.A. Wagner, Perm, Russia

²Clinic "Alternative", Perm, Russia

*- bula.1977@mail.ru

Abstract. Oxidative stress plays a central role in the development and progression of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), leading to the stimulation of lipid peroxidation and the development of liver inflammation. Experimental dietary models of NAFLD that reflect the human diet are of great interest.

Objective — To evaluate lipid profiles and total antioxidant status in patients with NAFLD of varying body weights and in experimental models of liver steatosis using high-calorie, carbohydrate-rich, and high-fat, carbohydrate-rich diets.

Materials and methods. The clinical portion of the study included 75 patients with a mean age of 47.0 ± 1.7 years with a verified diagnosis of NAFLD. Of these, 42 had normal body weight (NBW) and 33 had overweight (OBW). An experimental study modeling hepatic steatosis using dietary models was conducted on 36 mature albino rats aged 3−3.5 months. Three groups of 12 animals each (6 males and 6 females) were formed: control (normal-calorie diet), high-calorie carbohydrate diet, and high-calorie fat-carbohydrate diet model. The experiment lasted 90 days. Lipid profile parameters were assessed, total antioxidant content was quantified, and liver tissue was morphologically examined.

Results. Based on the clinical results of the study, dyslipidemia was detected in individuals with NAFLD and PMT, including hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, and an increase in the unfavorable fractions of LDL-C and VLDL-C. These were more significant in obese patients and accompanied by a decrease in the protective fraction of HDL-C. Patients in both groups with NAFLD showed decreased total antioxidant levels in the blood. According to the experimental study, the greatest weight gain and more significant changes in liver volume were observed in animals fed a high-carbohydrate diet, while the greatest increase in visceral fat mass was observed on the high-fat, carbohydrate-containing diet (p=0.023). Hepatic steatosis of varying degrees developed in 67% of animals on the carbohydrate diet and in all rats on the low-fat, carbohydrate-containing diet. Lipid status assessment revealed hypertriglyceridemia, more pronounced in rats on the high-fat, carbohydrate-containing diet. Total antioxidant levels in the blood of animals on the high-carbohydrate diet were elevated.

Conclusion. The clinical and experimental results showed similar findings in anthropometric parameters in NAFLD, the development of dyslipidemia, and hypertriglyceridemia, but contrasting changes in total antioxidant levels in the blood.

Keywords: liver, non-alcoholic fatty liver disease, body weight, lipid status, antioxidant system, experimental dietary diets

Эпидемиология неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) весьма вариабельна в популяции. Частота встречаемости этой патологии увеличивается с возрастом и ростом индекса массы тела (ИМТ) [1]. Структурно-функциональные нарушения в печени нарастают по мере увеличения степени ожирения, а также ассоциированы с другими метаболическими компонентами, такими как инсулинорезистентность, дислипидемия в 55−80% и гипергликемия в 75% [2]. Данные по распространенности НАЖБП у лиц без ожирения неоднородны и составляют от 5 до 34% [3]. Этот вариант НАЖБП характеризуется наличием висцерального ожирения и ряда метаболических факторов риска у части пациентов [4, 5].

Центральную роль в развитии и прогрессировании НАЖБП играет индукция окислительного стресса (ОС), приводящая к стимуляции процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), гиперпродукции цитокинов и развитию воспаления [6]. Для оценки выраженности ОС при НАЖБП предложен ряд маркеров. Важным моментом является определение факторов антиоксидантной защиты при разных фенотипах и стадиях НАЖБП [7].

Развитие НАЖБП связывают с частым употреблением в пищу сахарозы и фруктозы [2]. Большой интерес представляют диетические модели, которые отражают рацион человека. Эти модели часто содержат большое количество сахарозы, глюкозы, фруктозы, холестерина и насыщенных жиров. При моделировании стеатоза печени (СП) с использованием глюкозы и фруктозы большое значение имеет их форма (жидкая или твердая), концентрация и длительность эксперимента. Концентрации фруктозы от 10 до 21% в жидком виде способствуют развитию СП у животных [8]. Применение моделей с 10% раствором фруктозы вместо питьевой воды в течение 37 дней приводит к формированию стеатоза без активации воспаления и процессов фиброгенеза в печени [9]. По другим данным применение 15% раствора фруктозы вместо питьевой воды в течение 30 дней приводит к формированию начальной стадии СП у животных разного возраста и пола [10, 11]. Использование 30% водных растворов фруктозы и глюкозы в экспериментах на животных может оказывать различное влияние на изменение веса и метаболический фенотип [12]. Применение в эксперименте 60% раствора фруктозы вызывает развитие стеатогепатита у крыс в течение пяти недель, с 30%-ной летальностью на 37-й день [9]. Также предложены диетические экспериментальные протоколы с различным содержанием жиров. Большое содержание холестерина в пищевой модели может вызвать воспаление и повреждение гепатоцитов, ускорить процессы фиброгенеза в печени [13]. Добавление в диету животных соевого масла активирует окислительный стресс и механизмы воспаления в печени [14].

В связи с этим выбор экспериментальной модели зависит от целей исследования, позволяет моделировать различные стадии заболевания, позволяет выявить конкретные причины и механизмы развития болезни, а также оценить эффективность терапии.

Именно поэтому целью данного исследования явилась оценка показателей липидного профиля и общего антиоксидантного статуса (ОАС) у пациентов с НАЖБП и разной массой тела и в экспериментальных моделях СП с использованием высококалорийных углеводных и жироуглеводных диет.

В клинической части исследования приняли участие 75 пациентов (32 мужчины и 43 женщины) средним возрастом 47,0 ± 1,7 лет с верифицированным диагнозом НАЖБП, из которых 42 человека средним возрастом 46,3 ± 1,8 лет имели нормальную массу тела (группа НАЖБП+НМТ) с ИМТ < 25 кг/м², 33 пациента средним возрастом 48,1 ± 3,1 лет имели повышенную массу тела (группа НАЖБП+ПМТ) с ИМТ ≥ 25 кг/м². Верификация стеатоза печени проводилась методом ультразвукового исследования. От всех пациентов было получено письменное информированное добровольное согласие на исследование. Группа контроля состояла из 20 практически здоровых лиц с НМТ, сопоставимых по полу и возрасту. Исследование проводилось на базе медицинского центра «Альтернатива» в г. Перми с разрешения ЛЭК ФГБОУ ВО ПГМУ им. ак. Е. А. Вагнера Минздрава России (протокол № 8 от 17.10.2025 г.).

Экспериментальное исследование по моделированию стеатоза печени (СП) на пищевых высококалорийных моделях было проведено на 36 половозрелых белых беспородных крысах возрастом 3−3,5 мес. (18 самцов и 18 самок). Животные содержались в соответствии с правилами Парламента Европы «О защите животных, используемых для научных исследований» по 6 голов в клетках в стандартных условиях в виварии ЦНИЛ ПГМУ им. ак. Е. А. Вагнера Минздрава России. Исследование получило одобрение этического комитета ПГМУ (протокол № 10 от 11.11.2024 г.). Сформировано 3 экспериментальные группы по 12 особей в каждой (6 самцов и 6 самок): 1) Группа «Контроль» (n=12) получала нормокалорийную диету с использованием стандартного комбикорма «Дельта Фидс» (АО «БиоПро», Россия) и питьевой воды в режиме ad libitum. 2) Группа с экспериментальным СП на высококалорийной углеводной диете «СП+ВУД» (n=12) получала стандартный комбикорм того же производителя + 15% раствор фруктозы вместо питьевой воды в режиме ad libitum. 3) Группа на высококалорийной жироуглеводной диете для моделирования СП «СП+ВЖУД» (n=12) получала комбикорм того же производителя + 40% говяжьего топленого жира от общего рациона (аттрактанты: глутамат натрия 1%+пассированный лук 1%+экстракт креветок 1% от общего рациона) + 15% раствор фруктозы вместо питьевой воды в режиме ad libitum. Дневной рацион на 1 крысу: 15 г стандартного комбикорма + 10 г жира). Продолжительность эксперимента составляла 90 суток. Выведение животных из эксперимента проводилось согласно п. 6.11 ГОСТ 33 215–2014 «Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила оборудования помещений и организации процедур».

В клинической части у всех обследуемых лиц проводились антропометрические измерения — рост, вес, объем талии (ОТ), объем бедер (ОБ), расчет ИМТ и соотношения ОТ/ОБ. В экспериментальной части ежедневно проводилось взвешивание животных. Оценка показателей липидного спектра проводилась на автоматическом биохимическом анализаторе BS-480 (Mindray, Китай) с использованием оригинальных реактивов. Общий антиоксидантный статус (ОАС) в сыворотке крови пациентов и экспериментальных животных определяли колориметрическим методом набором АО «Вектор-Бест» (г. Новосибирск, Россия) для количественного определения общего содержания антиоксидантов.

У животных после вывода из эксперимента проводили взвешивание печени и висцерального жира. Для расчета массового коэффициента (МК) печени применяли формулу: МК = масса печени (г) / масса тела (г) x 100%. Фрагменты печени для гистологического исследования были фиксированы в 10%-м нейтральном формалине. Из залитой парафином ткани готовили срезы толщиной 5−7 мкм, подвергали их стандартной гистологической проводке, окрашивали гематоксилин-эозином, пикрофуксином по ван Гизону и просматривали на микроскопе при увеличениях х120, х 400, х 1000 с оценкой индекса стеатоза по системе Kleiner, стадий воспаления и фиброза по системе Metavir.

Для статистической обработки данных было использовано программное обеспечение Stat2015. Характер распределения признаков оценивался с помощью критерия Шапиро-Уилка. При нормальном распределении данных применялись средняя арифметическая (М) и стандартное отклонение (SD) с оценкой значимости различий (р) с помощью t-критерия Стьюдента. При отличии признаков от нормального распределения использовались медиана (Me) и межквартильный размах (Q1-Q3) с оценкой значимости различий по Манну−Уитни (U). Для множественного сравнения использовали критерий Краскела−Уоллиса (H). Различия считались статистически значимыми при p < 0,05.

Пациенты обеих групп с НАЖБП имели значимые различия по всем антропометрическим показателям (табл. 1). В группе с НМТ у 26 (62%) лиц показатель ОТ превышал значения 80 см для женщин и 94 см для мужчин, а отношение ОТ к ОБ у всех пациентов этой группы было более 0,8. То есть большинство пациентов по показателям ОТ и ОТ/ОБ имели признаки абдоминального ожирения при нормальных значениях ИМТ.

В группе с НАЖБП и ПМТ 13 (42%) человек имели избыток массы тела, 11 (35%) пациентов — ожирение 1 степени, у 7 (23%) больных наблюдалось ожирение 2−3 степени. Все пациенты этой группы имели признаки абдоминального ожирения.

При обоих фенотипах НАЖБП была выявлена дислипидемия в виде гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии и повышения неблагоприятных фракций ХС-ЛПНП и ХС-ЛПОНП. Однако, у пациентов с ПМТ эти изменения были более значимы, чем у лиц с НМТ и наблюдалось снижение фракции протективных ХС-ЛПВП (р < 0,001), что повышает риск сердечно-сосудистых событий при фенотипе НАЖБП с избытком массы тела и ожирением (см. табл. 1). По данным исследования структуры метаболической коморбидности у 79% пациентов НАЖБП и ожирением выявляется дислипидемия, у 20−92% гипертриглицеридемия [15, 16, 17].

Таким образом, пациенты с фенотипом НАЖБП без ожирения имеют более благоприятный липидный профиль, чем лица со стеатозом и ПМТ. По данным разных исследований выделен ряд метаболических факторов, ассоциированных с НАЖБП без ожирения, а именно возраст, мужской пол, объем талии, толщина кожной складки, артериальная гипертензия, инсулинорезистентность, гипергликемия натощак, наличие сахарного диабета 2 типа, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия и низкий уровень ХС-ЛПВП [18, 19]. Эти факторы сходны с факторами риска при фенотипе НАЖБП, ассоциированном с ожирением. Наши пациенты с НМТ также имели ряд этих факторов (объем талии, дислипидемия). В некоторых работах было показано, что пациенты с НАЖБП без ожирения имеют даже более сильную ассоциацию с компонентами метаболического синдрома поэтому, несмотря на более благоприятный метаболический профиль, не меньше, чем лица с ожирением подвержены риску прогрессирования заболевания [20].

Общее содержание антиоксидантов в сыворотке крови обеих групп с НАЖБП было значимо ниже, чем в группе контроля без значимых различий между фенотипами (р = 0,723), что, возможно, связано с истощением механизмов антиоксидантной защиты при активации процессов ОС и ПОЛ. Повышенное поступление свободных жирных кислот в печень приводит к усилению секреции ЛПОНП, возрастанию роли β-пероксисомного и ω-микросомального окисления, развитию митохондриальной дисфункции, ОС, гиперпродукции активных форм кислорода и активации процессов ПОЛ, воспаления, повреждения и фиброгенеза в печени [21].

Стеатоз печени разной степени выраженности был сформирован у 67% животных на пищевой экспериментальной модели «СП+ВУД» и у всех крыс на пищевой модели «СП+ВЖУД». Причем 50% животных группы «СП+ВЖУД» имели 3-ю степень стеатоза в конце эксперимента (табл. 2).

При гистологическом исследовании в ткани печени лабораторных животных на высококалорийных диетах были выявлены признаки стеатоза различной степени выраженности в виде вакуолизации цитоплазмы гепатоцитов, без их некротических изменений, активация клеток Купфера: от слабо выраженной до умеренной. В единичных случаях жировая дистрофия гепатоцитов сочеталась с белковой (зернистой) дистрофией (рис. 1 и рис. 2).

Расстройства кровообращения в виде неравномерного полнокровия кровеносных сосудов печени, обнаруженные у всех животных — это проявления гипоксических изменений вследствие перераспределения крови в агональном периоде. В ткани печени 1 самца из экспериментальной группы «СП+ВУД» и 1 самки из группы «СП+ВЖУД» были обнаружены признаки слабо выраженного серозного воспаления в виде слабо выраженной внутридольковой инфильтрации лимфоцитами и макрофагами, со слабо выраженной инфильтрацией лимфоцитами и макрофагами портальных трактов, либо без таковой. Признаки фиброза (портального, перипортального) и некротические изменения гепатоцитов при этом не прослеживаются (Metavir A0F0).

При сравнительной оценке массы тела животных в начале и в конце эксперимента прибавка в группах «СП+ВУД» и «СП+ВЖУД» составила 18% и 13,7% соответственно. Таким образом, наибольшая прибавка веса зафиксирована при экспериментальной пищевой модели с высоким содержанием углеводов (фруктозы).

В обеих группах животных с высококалорийными диетами наблюдалось увеличение массы печени, МК печени и висцерального жира в сравнении с «Контролем». Более значимые изменения объемных показателей печени были зарегистрированы при «СП+ВУД» (р=0,006 и р=0,004). При этом наибольший рост массы висцерального жира наблюдался на пищевой модели «СП+ВУЖД» (р=0,023). Оценка липидного статуса показала гипертриглицеридемию у животных групп «СП+ВУД» и «СП+ВЖУД» в сравнении с нормокалорийной диетой (р=0,001 и р< 0,001 соответственно), более выраженную у крыс на пищевой модели «СП+ВУЖД» (р=0,014) (табл. 3).

Общее содержание антиоксидантов в крови животных из группы «СП+ВУД» было значимо выше в сравнении с «Контролем» и «СП+ВЖУД» (р=0,009 и р=0,049 соответственно), что, вероятно, связано с повышением активности факторов защиты при усилении процессов пероксидации липидов.

По данным других экспериментальных исследований добавление в диету животных соевого масла активирует окислительный стресс, механизмы воспаления и фиброгенеза в печени [14]. В другом исследовании при сравнительной оценке эффектов 13 и 21 недельного воздействия высококалорийной жироуглеводной диеты было выявлено, что удлинение длительности применения данной пищевой модели приводило к различной активации процессов липогенеза, более выраженной степени стеатоза в печени и изменениям антиоксидантной активности [22]. Высокожировая диета, содержащая 45−60 % жиров от общей калорийности приводит к избыточному накоплению ТГ в гепатоцитах уже через 4−6 недель, вызывает повышение экспрессии генов липогенеза, активацию воспаления и развитие окислительного стресса [22, 23].

Углеводные диеты с применением 10% раствора фруктозы для моделирования СП и 60% раствора для моделирования стеатогепатита приводят к развитию холестеринемии, активации перекисного окисления липидов и антиоксидантной супрессии, более выраженными при стеатогепатите [24]. По другим данным, эксперимент с использованием 15% раствора фруктозы в качестве питьевой воды приводит к формированию дислипидемии и СП уже через 30 дней [11]. Жироуглеводные диеты могут ускорять переход стеатоза в стеатогепатит, так как фруктоза усиливает липогенез de novo в печени и пероксидацию липидов [22, 25].

По результатам клинической части исследования при НАЖБП у лиц с НМТ и ПМТ была выявлена дислипидемия в виде гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии и повышения неблагоприятных фракций ХС-ЛПНП и ХС-ЛПОНП, более значимые у пациентов с ожирением и сопровождающиеся снижением у них фракции протективных ХС-ЛПВП, что повышает риск сердечно-сосудистых событий при этой форме НАЖБП. Пациенты с фенотипом НАЖБП без ожирения имеют в целом более благоприятный липидный профиль. У больных обеих групп с НАЖБП отмечалось снижение общего содержания антиоксидантов в крови, что вероятно связано с истощением механизмов антиоксидантной защиты при активации процессов ОС и ПОЛ.

По результатам экспериментального исследования наибольшая прибавка веса и более значимые изменения объемных показателей печени были зафиксированы у животных при применении пищевой модели с высоким содержанием углеводов, наибольший рост массы висцерального жира наблюдался на жироуглеводной диете. Стеатоз печени разной степени выраженности был сформирован у 67% животных на пищевой экспериментальной модели «СП+ВУД» и у всех крыс на пищевой диете «СП+ВЖУД». Оценка липидного статуса показала гипертриглицеридемию, более выраженную у крыс на жироуглеводном питании. Общее содержание антиоксидантов в крови животных на углеводной диете было повышено, что, возможно, связано с активацией факторов защиты при усилении процессов ПОЛ.

Таким образом, результаты клинической и экспериментальной части работы показали сходные данные по антропометрическим параметрам при НАЖБП, формированию дислипидемии и гипертриглицеридемии, при этом разнонаправленные изменения общего содержания антиоксидантов в крови.

1. Younossi Z, Anstee QM, Marietti M, Hardy T, Henry L, Eslam M, George J, Bugianesi E. Global burden of NAFLD and NASH: trends, predictions, risk factors and prevention. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018 Jan;15(1):11−20. doi: 10.1038/nrgastro.2017.109.
2. Chen H, Wang J, Li Z, Lam CWK, Xiao Y, Wu Q, Zhang W. Consumption of Sugar-Sweetened Beverages Has a Dose-Dependent Effect on the Risk of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: An Updated Systematic Review and Dose-Response Meta-Analysis. Int J Environ Res Public Health. 2019 Jun 21;16(12):2192. doi: 10.3390/ijerph16122192.
3. DiStefano JK, Gerhard GS. NAFLD in normal weight individuals. Diabetol Metab Syndr. 2022 Mar 24;14(1):45. doi: 10.1186/s13098−022−814-z.
4. Ding C, Chan Z, Magkos F. Lean, but not healthy: the 'metabolically obese, normal-weight' phenotype. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2016 Nov;19(6):408−417. doi: 10.1097/MCO.317. PMID: 27 552 473.
5. Заботина, Е. Е. Метаболически-ассоциированная жировая болезнь печени у худых пациентов. Проблемы диагностики и лечения / Е. Е. Заботина, Ю. А. Хабарова, Н. Ю. Стукова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2024. — № 10. — С. 186−199. — DOI: 10.31 146/1682−8658-ecg-230−10−186−199.
6. Sies H, Berndt C, Jones DP. Oxidative Stress. Annu Rev Biochem. 2017 Jun 20;86:715−748. doi: 10.1146/annurev-biochem-61 516−45 037.
7. Кравченко, С. Д. Методы оценки окислительного стресса в качестве потенциальных биомаркеров при НАЖБП / С. Д. Кравченко, Н. М. Козлова, О. В. Тирикова // Международный научно-исследовательский журнал. — 2022. — № 8 (122). — С. 1−14. — DOI: https://doi.org/10.23 670/IRJ.2022.122.86
8. Toop CR, Gentili S. Fructose Beverage Consumption Induces a Metabolic Syndrome Phenotype in the Rat: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients. 2016 Sep 20;8(9):577. doi: 10.3390/nu8090577.
9. Брус, Т. В. Биохимический профиль крыс с неалкогольной жировой болезнью печени различной степени тяжести и его коррекция препаратом Ремаксол / А. П. Трашков, Т. В. Брус, А. Г. Васильев, М. Р. Артеменко, В. А. Печатникова, М. А. Гуменная // Педиатр. — 2017. — Т. 8, № 4. — С. 78−85.
10. Гуляева, И. Л. Патогенетическое обоснование применения биологически активной пищевой добавки, содержащей фульвовую кислоту и фолат для профилактики неалкогольного стеатоза печени (экспериментальное исследование) / И. Л. Гуляева, И. А. Булатова, А. А. Соболь // Медицинская наука и образование Урала. — 2023. — Т. 24, № 2. — С. 97−104.
11. Гуляева, И. Л. Экспериментальное изучение гепатопротекторного влияния водного экстракта листьев Джинуры Прокумбенс на модели фруктозоиндуцированного неалкогольного стеатоза печени / И. Л. Гуляева, Т. П. Шевлюкова, И. А. Булатова, Б. В. Курцев // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2022. — № 7 (203). — С. 151−157. — DOI: 10.31 146/1682−8658-ecg-203−7-151−157.
12. Softic S, Gupta MK, Wang GX, Fujisaka S, O’Neill BT, Rao TN, Willoughby J, Harbison C, Fitzgerald K, Ilkayeva O, Newgard CB, Cohen DE, Kahn CR. Divergent effects of glucose and fructose on hepatic lipogenesis and insulin signaling. J Clin Invest. 2017 Nov 1;127(11):4059−4074. doi: 10.1172/JCI94585.
13. Li HS. Salidroside and Curcumin Formula Prevents Liver Injury in Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Rats. Ann Hepatol. 2018 Aug 24;17(5):769−778. doi: 10.5604/01.3001.0012.3135.
14. Recena Aydos L, Aparecida do Amaral L, Serafim de Souza R, Jacobowski AC, Freitas Dos Santos E, Rodrigues Macedo ML. Nonalcoholic Fatty Liver Disease Induced by High-Fat Diet in C57bl/6 Models. Nutrients. 2019 Dec 16;11(12):3067. doi: 10.3390/nu11123067.
15. Гуляева, И. Л. Анализ течения неалкогольной жировой болезни печени у женщин в постменопаузе в зависимости от метаболической коморбидности / И. Л. Гуляева, И. А. Булатова, А. А. Соболь // Современные проблемы науки и образования. — 2024. — № 4. — URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=33 637 (дата обращения: 22.11.2025). — Текст: электронный.
16. Курбатова, И. В. Биохимические и молекулярно-генетические показатели воспаления и апоптоза при циррозе печени как исходе прогрессирования неалкогольного стеатогепатита / И. В. Курбатова, Л. В. Топчиева, О. П. Дуданова, А. А. Шиповская // Терапевтический архив. — 2019. — Т. 91, № 4. — С. 21−27.
17. Булатова И. А. Характеристика липидного спектпа и функциональных печеночных тестов у пациенток с неалкогольным стеатозом печени в зависимости от степени ожирения в период менопаузы / И. А. Булатова, А. А. Соболь, И. Л. Гуляева // Пермский медицинский журнал. — 2022. — № 4 (39). — С. 26−32. - https://doi.org/10.17 816/pmj39426−32
18. Kim D, Kim WR. Nonobese Fatty Liver Disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017 Apr;15(4):474−485. doi: 10.1016/j.cgh.2016.08.028. Epub 2016 Aug 28.
19. Wei JL, Leung JC, Loong TC, Wong GL, Yeung DK, Chan RS, Chan HL, Chim AM, Woo J, Chu WC, Wong VW. Prevalence and Severity of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Non-Obese Patients: A Population Study Using Proton-Magnetic Resonance Spectroscopy. Am J Gastroenterol. 2015 Sep;110(9):1306−14; quiz 1315. doi: 10.1038/ajg.2015.235.
20. Kwon YM, Oh SW, Hwang SS, Lee C, Kwon H, Chung GE. Association of nonalcoholic fatty liver disease with components of metabolic syndrome according to body mass index in Korean adults. Am J Gastroenterol. 2012 Dec;107(12):1852−8. doi: 10.1038/ajg.2012.314.
21. Маевская, М. В. Консенсус для врачей по ведению взрослых пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и ее основными коморбидными состояниями / М. В. Маевская, Ю. В. Котовская, В. Т. Ивашкин [и др.] // Терапевтический архив. — 2022. — Т. 94, № 2. — DOI: 10.26 442/00403660.2022.02.201 363
22. García-Beltrán A, Martínez R, Porres JM, Arrebola F, Artero IR, Galisteo M, Aranda P, Kapravelou G, López-Jurado M. Novel insights and mechanisms of diet-induced obesity: Mid-term versus long-term effects on hepatic transcriptome and antioxidant capacity in Sprague-Dawley rats. Life Sci. 2023 Jul 1;324:121 746. doi: 10.1016/j.lfs.2023.121 746.
23. Dong Y, Zhu Q, Li Y, Wang R, Xu W, Tang X, Li X, Lv X, Kong X, Cai L, Niu Y. Longevity extension in rats via improved redox homeostasis with high carbohydrate diet intervention from weaning to adulthood: a comprehensive multi-omics study. Food Funct. 2024 Jul 29;15(15):7920−7935. doi: 10.1039/d4fo01156b.
24. Брус, Т. В. Основные биохимические маркеры при неалкогольной жировой болезни печени различной степени тяжести (экспериментальное исследование) / Т. В. Брус, А. Г. Васильев, А. П. Трашков // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. — 2022. — Т. 66, № 1. — С. 44−51.
25. Azemi AK, Siti-Sarah AR, Mokhtar SS, Rasool AHG. Time-Restricted Feeding Improved Vascular Endothelial Function in a High-Fat Diet-Induced Obesity Rat Model. Vet Sci. 2022 Apr 28;9(5):217. doi: 10.3390/vetsci9050217.

Булатова Ирина Анатольевна — доктор медицинских наук, заведующая кафедрой нормальной физиологии, профессор кафедры факультетской терапии № 1 Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации, SPIN-код 9809−1787, orcid.org/0000−0002−7802−4796.

Гуляева Инна Леонидовна — доктор медицинских наук, заведующая кафедрой патологической физиологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации, orcid.org/0000−0001−7521−1732

Юсупова Алена Анатольевна — соискатель кафедры факультетской терапии № 1 Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации, врач — терапевт клиники ООО «Альтернатива».

Трофимова Екатерина Сергеевна — соискатель кафедры патологической физиологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации, врач — рефлексотерапевт клиники ООО «Альтернатива»

Кривцов Александр Владимирович — кандидат медицинских наук, доцент кафедры нормальной физиологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации, orcid.org/0000−0001−7986−0326

Ванюков Владислав Витальевич — студент 6 курса лечебного факультета Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации, SPIN-код 4036−9530, orcid.org/0000−0002−2109−9447.

Дическул Александр Дмитриевич — аспирант кафедры патологической физиологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации, SPIN-код: 7979−3460.

Автор, ответственный за переписку с редакцией: Булатова Ирина Анатольевна, +79 223 159 288, bula.1977@mail.ru

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Булатова И.А., Гуляева И.Л.; сбор материала для клинической части — Юсупова А.А., Трофимова Е.С.; сбор материала для экспериментальной части — Ванюков В.В., Дическул А.Д.; выполнение лабораторных исследований — Кривцов А.В.; статистическая обработка материала — Булатова И.А., Ванюков А.В.; написание текста — Булатова И.А., Гуляева И. Л.; редактирование — Булатова И.А.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование: исследование выполнено при поддержке внутривузовского гранта.